? ? ? ?來源：芒果先生聊生信 ? ? ? ?T細胞從骨髓遷移至胸腺的造血干細胞逐步分化，并經(jīng)過陰性選擇、陽性選擇以及基因重排等，分化為成熟的naive T細胞，進入外周免疫器官，最終分化發(fā)育會成為各種T細胞亞群，并被招募至腫瘤部位。 ? ? ? ?盡管我們一直在強調(diào)外周免疫≠腫瘤微環(huán)境的抗腫瘤免疫，但是腫瘤細胞的出現(xiàn)意味著外周免疫已經(jīng)出現(xiàn)漏洞。因為腫瘤的形成是腫瘤細胞與免疫細胞長期博弈的結果，結局就是腫瘤細胞勝利了，否則就不會出現(xiàn)腫瘤了。CTL殺傷腫瘤細胞的過程總是被津津樂道，但是該過程主要發(fā)生在腫瘤出現(xiàn)的早期以及治療階段。該部分內(nèi)容的理論基礎是Thomas和Bernet基于科研和臨床提出的免疫監(jiān)視（immunesurveillance）學說，即免疫系統(tǒng)能持續(xù)地監(jiān)視體內(nèi)出現(xiàn)的異常細胞，識別并摧毀它們。該學說從免疫學角度提出機體如何防治腫瘤發(fā)生的機制，但是無法解釋某些腫瘤發(fā)生機制及其與機體免疫系統(tǒng)的相互關系。 ? ? ? ?2002年Dunn和Schreiber等提出腫瘤免疫編輯學說，分三個階段（3E法則）：清除期(elimination)、平衡期(equilibrium)和逃逸期(escape)。 清除期即傳統(tǒng)意義上的免疫監(jiān)視過程；平衡期指腫瘤細胞與免疫系統(tǒng)相互作用處于相持狀態(tài)；逃逸期是指在與免疫系統(tǒng)的相互作用中，腫瘤細胞已經(jīng)占據(jù)優(yōu)勢，并開始惡性增殖的階段。因此，腫瘤細胞的出現(xiàn)意味著外周免疫已經(jīng)出現(xiàn)漏洞。 ? ? ? ?盡管外周免疫對腫瘤微環(huán)境影響甚微，但是腫瘤卻可以通過多種方式抑制外周免疫的抗腫瘤作用，比如表達T細胞抑制性受體的配體蛋白，這也是免疫治療的基礎。 ? ? ? ?除了表達抑制性分子，腫瘤細胞還可以通過“囚禁”T細胞，分泌含有PD-L1的外泌體，影響代謝等多種方式，抑制T細胞等免疫細胞的抗腫瘤作用。關于抗體的免疫治療，我們留在B細胞與腫瘤浸潤專題中去討論。這里，我們從“囚禁”T細胞說起。 ? ? ? ?膠質(zhì)母細胞瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見、惡性程度最高的星形細胞瘤，預后不良。臨床主要表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、視力下降等顱內(nèi)壓增高征象。我們分享過血常規(guī)和腫瘤診斷的關系，血常規(guī)可以輔助診斷血液系統(tǒng)疾病，但對實體瘤的診斷無能為力。 ? ? ? ?健康人血液中CD4輔助T細胞的數(shù)量在700-1000（每微升）之間甚至以上，而膠質(zhì)母細胞瘤病人卻只有200甚至更少。同時，其他T細胞相比正常人也有大幅下降。膠質(zhì)母細胞瘤引起的T淋巴細胞缺少癥已經(jīng)困擾了科學家40年！杜克大學Peter E. Fecci教授團隊發(fā)表在Nature Medicine雜志上題目為Sequestration of T cells in bone marrow in the setting of glioblastoma and other intracranial tumors的研究論文顯示，膠質(zhì)母細胞瘤患者的T細胞被“囚禁”在骨髓里了。 ? ? ? ?研究思路如下。T細胞的總數(shù)量是固定的，那么血液中降低的T細胞是不是進入到在脾臟了呢？結果影像檢查顯示脾臟并沒有變大，反而更小了；另一個T細胞可能“潛伏”的位置胸腺也是如此。于是，他們決定檢查骨髓，以確定T細胞的生成是否受到阻礙。結果，他們在骨髓中發(fā)現(xiàn)了大量T細胞。膠質(zhì)母細胞瘤小鼠模型也顯示T細胞在骨髓中富集。 ? ? ? ?這些T細胞為什么被囚禁在骨髓里出不去呢？研究發(fā)現(xiàn)，這些被囚禁的T細胞表面缺少一種名為S1P1的受體。該受體基本上是T細胞離開骨髓和淋巴系統(tǒng)的關鍵。缺乏這種受體，T細胞就會被“囚禁”在骨髓中，從而無法參與抗感染和抗腫瘤免疫。 ? ? ??如涉及知識產(chǎn)權請與我司聯(lián)系
參考資料 Sequestration of T cells in bone marrow in the setting of glioblastoma and other intracranial tumors. Nature Medicine. 部分內(nèi)容參考自百度網(wǎng)站，和奇點網(wǎng)、中國生物技術網(wǎng)公眾號 |
